“Pulmoner Thromboembolism Following IVF Without Ovarian Hyperstimulation and Pregnancy: A Case Report”
Dr. Suna ÖZDEMİR, Dr. Fatma YAZICI, Dr. Hüseyin GÖRKEMLİ, Dr. Aybike TAZEGÜL

Özet
       
Günümüzde reprodüktif teknolojide en sık kullanılan yöntem invitro fertilizasyon-embriyo transferidir (IVF-ET). IVF sırasında oluşan, normal fizyolojinin dışında yüksek östrodiol seviyeleri ve dışardan verilen hormonlar, ovaryan hiperstimulasyona (OHSS) ve buna bağlı   arterial, venoz trombüs gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilmektedir. Bizim olgumuzda 30 yaşında bayan hasta IVF sonrasında nefes almakla oluşan sırt ağrısı şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Yapılan muayenesinde nefes almakta zorluk ve solunum seslerinde azalma tespit edildi. Hastanın çekilen kontrastlı toraks tomografisinde pulmoner tromboemboli saptandı. Hastaya düşük molekül ağırlıklı heparin ve warfarin tedavisi başlandı ve tam düzelme sağlandıktan sonra oral antikoagulanla taburcu edildi. Hastamızda tek predispozan faktör olarak MTHFR geninde heterozigot gen mutasyonu saptandı. IVF sonrası OHSS veya gebelik olmadan tromboembolik olayların gelişmesi sık karşılaşılan bir komplikasyon değildir. Bununla birlikte, yüksek risk grubu hastalara IVF öncesi rutin trombofili tarama yapılması ve gereken hastalara tromboproflaksi verilmesi bu tür komplikasyonları önleyebilir.
Anahtar Kelimeler: IVF; Tromboemboli; trombofili

Summary
       
The most common assissted reproductive technique (ART) performed today, is in-vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET). During IVF process, supraphysiological estradiol levels with exogenous hormone administration may lead to ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) that may be associated with both arterial and venous thromboembolic complications. A 30 years old female patient presented to our clinic with back pain during breating at 6th day of embriyo transfer. On examination, she had back pain during breating, and decrease in respiratory sounds. Pulmonary thromboembolism was determined by contrast-enhanced computed tomography of thoracic organs. Low-moleculer-weight heparin and warfarin were started and the patient was discharged after complete recovery with oral anticoagulant theraphy. Heterozygous MTHFR gene mutation was determined as a predisposing risk factor in the patient. Development of thromboembolic complications is not frequent in women undergoing IVF without OHSS or pregnancy.  However, routine for thrombophilia and antithrombotic theraphy in high-risk patients before IVF may prevent these complications.
Key Words: IVF; thromboemboli; thrombophilia

GİRİŞ

     İlk başarılı gebeliğin 1978 yılında bildirilmesinden sonra, İn vitro fertilizasyon ve embryo transferi (IVF-ET) uygulamaları her geçen gün giderek artan bir kullanım alanı bulmuş ve infertilite tedavisi içerisinde asiste reprodüktif teknikler (ART), yardımlı üreme teknikleri (YÜT) adı altında giderek yaygınlaşmıştır. 
Günümüzde reprodüktif teknolojide en sık kullanılan yöntem invitro fertilizasyon-embriyo transferidir (IVF-ET). IVF-ET'nin yaygınlaşması ile birlikte, yapılan ovaryan stimulasyon sonrasında, ciddi ve tedaviyi gerektiren komplikasyonlar da görümeye başlamıştır. ART'nin ciddi ve tedavi gerektiren komplikasyonlarından biri de tromboembolik olaylar olup sıklıkla OHSS ile ilişkilendirilmiştir (1).
Tromboemboli ilk kez literatürde 1964 yılında Sterwart ve ark. tarafından bildirlmiştir (2). Tromboemboliler %66 oranında OHSS ile ilişkili olup, olguların %84'ünde gebelik mevcuttur. Tromboembolik vakaların  %75'i venöz kökenli, %25 ise arteriel kökenlidir (3).  Tromboemboli birçok anatomik lokalizasyonda karşımıza çıkabilmektedir. Özellikle internal ve eksternal juguler ven, subclavien ven ve carotis venlerinde sıklıkla karşımıza çıkabilmektedir. Bazen trombus odağı tespit edilen vakalarda tedaviye rağmen pulmoner tromboemboli gibi nadir görülen komplikasyonlar gelişebilmektedir (4). Tromboemboliye zemin hazırlayan faktörler arasında hiperöstrojenizm, OHSS, çoğul gebelik ve herediter hiperkoagulibite durumları düşünülmektedir (5, 6).
Biz bu vakamızda, IVF-ET uygulaması sonrasında gelişen ve OHSS ve gebelik gibi predispozan faktörlerin eşlik etmediği bir pulmoner tromboemboli olgusu sunduk.

OLGU

     Otuz yaşında, daha önce hiç gebeliği olmamış 13 yıllık primer infertilite şikayeti olan hasta kliniğimize başvurdu. Hastanın yapılan sistemik muayenesinde bir özellik saptanmadı. Tam kan ve biyokimya değerleri normal olarak kaydedildi. Vücut kitle indeksi 19.8 kg/m2 olarak saptandı.  Histerosalpingografide uterin kavite normal, tubalardan batına geçiş serbest olduğu gözlendi. Erken foliküler fazda bakılan hormon değerleri normal olarak değerlendirildi. Spermiogram tahlilinde astenospermi olduğu gözlendi. Hastanın alınan anamnezinde sigara veya alkol kullanmadığı ve ailede tromboemboli öyküsü olmadığı kaydedildi. Tüm bu değerlendirmelerden sonra hastaya IVF-ET planlandı.
     Hastaya stimülasyon protokolü olarak long protokol uygulanmasına karar verildi ve  menstrüel siklusun 21. günü 10 IU/gün löprolid asetat (Lucrin, Abbott) başlandı. Mestrüel siklusun 2. günü 150 IU rekombinant FSH (Gonal-F, Serono), 150 IU HMG (Menogon, Erkim) ve 5 IU löprolid asetat (Lucrin, Abbott) ile ovarian stimulasyona devam edildi. Bu tedaviden 6 gün sonra hastadan oositler toplandı. Dört embryo elde edilen hastaya Sağlık Bakanlığı'nın izin verdiği ölçüde (3 tane) embryo endometrial kaviteye transfer edildi. Hastaya transfer sonrasında progesteron ampul 2*1 başlandı. Hasta transferden 8 gün sonra  nefes almakla oluşan sırt ağrısı ve vajinal kanama şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Hastanın yapılan tetkiklerinde, hemoglobin 11.5 gr/dl, Htc:33.3, lökosit:9800/mm3, Na:138mEq/l, K:3.8mEq/l, AST:88, ALT:181, Üre:22, Kreatinin: 0.5, PT-PTT: normal olarak değerlendirildi. B-hcg değeri negatif olarak geldi.
     Hastanın yapılan ultrasonografisinde, uterus 35*42*48 mm olup, endometrial kalınlık 5.8 mm, sağ over 41*35 mm ve sol over 42*32 mm olarak tespit edildi. Hastada hiperstimulasyonla ilşkili herhangi bir bulgu tespit edilmedi. Batında ve pelvik bölgede  serbest sıvı izlenmedi. Batın muayenesinde batında hassasiyet tespit edilmeyen hastaya IV hidrasyon ve analjezik tedavisi başlandı.  Hastanın yapılan fizik muayesinde sol akciğer orta-bazalde ince raller,  solunum seslerinde azalma ve karaciğer enzimlerinde yükselme saptanması üzerine dahiliye ve göğüs hastalıkları kliniğinden konsultasyon istendi. Hastanın yapılan tetkiklerinde, LDH:503, ALP:266, bilirubin, albumin değerleri normal olarak geldi. Karaciğer enzim yüksekliğine yönelik hepatit A ve hepatit B ile ilgili testler normal olarak izlendi. Hastadan öneriler doğrultusunda d-dimer, fibrin yıkım ürünleri, arter kan gazı (AKG) gönderildi, PAAC, Toraks tomografisi  çekildi. D-Dimer değeri >1.00 olarak saptandı. AKG'de PH: 7.50, PO2:83.3 mmHg, pCO2:36.2mmHg, HCO3:28 mmmol/dl, O2 satürasyonu: %97.3 idi. PAAC'de sol alt zonda nonhomojen dansite artışı olduğu görüldü. Kontrastlı toraks tomografisinde, sol pulmoner arter inen dalında, emboli ile uyumu intraluminal dolma defekti ve distalinde alt lobda akciğer parankiminde tabanı plevraya oturan konsolude alan izlendi (Resim 1). Hastaya pulmoner tromboemboli tanısı konularak düşük molekül ağırlıklı heparin ve warfarin tedavisi başlandı.
     Hastaya pulmoner tromboemboli tanısı konulduktan sonra ekografi ve alt ekstremite doppler ultrasonografisi yapıldı ve normal olarak kaydedildi. Trombofiliye eğilim açısından araştırılan hastada factör 5 leiden ve protrombin gen mutasyonu saptanmadı. Protein c, protein s, antitrombin 3, homosistein değerleri normal olarak izlendi. Hastanın MTHFR geninde heterozigot mutasyon saptandı. Hastada tam iyileşme sağlandıktan sonra göğüs hastalıkları poliklinik kontrolu önerilerek warfarin tedavisi ile taburcu edildi.

TARTIŞMA

     Günümüzde reprodüktif teknolojide kullanılan yöntemler oldukça yaygınlaşmış ve en sık kullanılan yöntem ise IVF-ET olmuştur (1). Yardımcı üreme teknikleri (YÜT), infertil hastalar için giderek artan gebelik imkanları sunmasının yanında bazı komplikasyonlarıda beraberinde getirmektedir. Bunlardan biri de nadir görülen fakat ciddi ve tedavi gerektiren tromboembolik komplikasyonlardır.
     Tromboembolizmin gebelikteki insidansı 1/1000 civarındadır ve hastalara ovulasyon indüksiyonu için verilen yüksek doz eksojen gonadotropin tromboemboli riskini artırmaktadır (4). Hiperöstrojenemi ve OHSS sonrası oluşan hemokonsatrasyonun tromboembolizme neden olduğu düşünülmektedir (4). YÜT sonrasında oluşan tromboembolilerin % 66'sına OHSS eşlik etmekte ve bunların % 84'ünde gebelik oluştuğu gözlenmektedir. Anjali ve ark. yaptıkları literatür araştırmasında, tromboeembolizmin %74'ünü ovulasyon indüksiyonu sonrası oluşan OHSS ile ilişkilendirmiştir (3). Chan ve ark. yaptığı literatür taramasında arterial trombüslerin %95'ine, venöz trombüslerin ise %70'ine OHSS'nin eşlik ettiğini gözlenmiştir (1). Bizim vakamızda ise, OHSS ve gebelik gibi tromboemboli riskini artırıcı faktörlerin hiç birine rastlanmamıştır (3).
     Tromboemboli bir çok anatomik lokalizasyonda karşımıza çıkabilmektedir ve çoğunluğu da venöz tromboemboli olarak gözlenmektedir (3,4). Özellikle internal ve eksternal juguler ven, subclavien ven ve carotis venlerinde sıklıkla karşımıza çıkan anatomik lokalizasyonlardır (4). YÜT sonrası nadir de olsa, santral retinal ven okluzyonu, serebral arter okluzyonu, femoral arter okluzyonu, popliteal arter okluzyonu, pulmoner tromboemboli gibi tromboembolik komplikasyonlar gözlenebilmektedir (1, 6, 7). Tromboembolizm için en büyük riskin özellikle üst ektremite trombusleri olduğu düşünülmüş ve predispozan alt ekstremite derin ven trombozu olan vakalar bildirilmiştir (3). Vakamızda, pulmoner tromboemboli tanısı konulduktan sonra hastaya yapılan ekografide ve alt ekstremite renkli doppler ultrasonografisinde herhangi bir anormal bulguya rastlanmamıştır. Bizim vakamızda OHSS veya trombus odağı gibi predispozan bir faktor olmadan gelişen nadir pulmoner emboli vakalarından biridir.
     Tromboembolik olaylarda herediter bazı predispozan faktörler suçlanmaktadır. Bunlar, antitrombin 3 seviyeleri, protein C ve S rezistansı, faktör 5 leiden mutasyonu, protrombin gen mutasyonu ve antifosfolipid antikorların varlığıdır. Faktör 5 leiden mutasyonunun tromboembolik olaylar ilişkisi kısmen gösterilmiştir (4). Chan ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada, tromboemboli komplikasyonu gelişen bayanların üçte birinde herediter trombofili olduğu tespit edilmiştir (1). Bizim olgumuzda, yapılan incelemede faktör 5 leiden ve protrombin geninde mutasyon saptanmazken, MTHFR geninde heterozigot gen mutasyonu tespit edilmiştir. Bakılan homosistein, protein C, protein S, antitrombin 3 değerleri normal olarak izlenmiştir. Grandone ve ark. yaptıkları çalışmalarında, 39 yaş üzerinde IVF yapılan hastalarda hafif hiperhomosisteineminin trombotik olaylarla güçlü bir ilişkisi olduğunu  göstermişlerdir (8). Hiperöstrojeneminin platelet sayısı, fibrinojen, faktör 2, 8, 9 ve von Willebrand faktörde artmaya,  antitrombin 3 seviyelerinde ise azalmaya sebep olarak hiperkoagulasyon durumuna yol açtığı düşünülmektedir (1, 4, 9). Arterial trombüsler sıklıkla embriyo transferinden sonraki 10 gün içerisinde ortaya çıkmakta iken, venöz trombüsler daha geç ortaya çıkabilmektedir (1). Olgumuza da, pulmoner emboli tanısı transfer sonrası 8. günde konulmuştur.
     Sonuç olarak, IVF hastalarında tromboembolik olaylar nadir olarak ortaya çıkmasına rağmen,  morbiditesi yüksek, ciddi bir komplikasyon olması sebebi ile erken tanısı ve tedavisi  önemlidir. Tromboembolik komplikasyonların büyük bir kısmının OHSS'nun neden olduğu bazı hemodinamik bozukluklardan kaynaklandığı düşünülürse, tromboembolik olayları önlemede OHSS'nin önlemesi önemli bir basamak olarak görünmektedir. şiddetli OHSS'nin eşlik ettiği gebeliklerde, en sık karşılaşılan trombofili markerlarının taranması önemli bazı komplikasyonları azaltmaya yardımcı olabilir. Kendisinde veya ailesinde trombofili öyküsü olan hastalarda IVF öncesi trombofili taramasının yapılması ve risk saptanan hastalara koruyucu antikoagülan tedavi başlanması önerilebilir.

Resim1: Sol pulmoner arter inen dalında, emboli ile uyumu intraluminal

dolma defekti ve distalinde alt lobda akciğer parankiminde tabanı plevraya oturan konsolude alan

KAYNAKLAR

1-  Chan WS, Dixon ME. The "ART" of thromboembolism: a review of assisted reproductive technology and thromboembolic complications. Thromb Res. 2008;121(6):713-26.
2- Stewart JA, Hamilton PJ,Murdoch AP. Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation and assisted conception techniques. Human Reprod 1997;12:2167-73).
3- Rao AK, Chitkara U, Milki AA. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report. Hum Reprod. 2005 Dec;20(12):3307-12.
4- Ou YC, Kao YL, Lai SL, Kung FT, Huang FJ, Chang SY, ChangChien CC. Thromboembolism after ovarian stimulation: successful management of a woman with superior sagittal sinus thrombosis after IVF and embryo transfer: case report. Hum Reprod. 2003 Nov;18(11):2375-81.
5- Mancuso A, De Vivo A, Fanara G, Di Leo R, Toscano A. Upper body venous thrombosis associated with ovarian stimulation: case report and review of the literature. Clin Exp Obstet Gynecol. 2005;32(3):149-54.)
6-   Girolami A, Scandellari R, Tezza F, Paternoster D, Girolami B. Arterial thrombosis in young women after ovarian stimulation: case report and review of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2007 Oct;24(2):169-74. Epub 2007 Jan 30.
7- Lee VY, Liu DT, Li CL, Hoi-Fan, Lam DS. Central retinal vein occlusion associated with clomiphene-induced ovulation.  Fertil Steril. 2008 Nov;90(5):2011.e11-2.
8- Grandone E, Colaizzo D, Vergura P, Cappucci F, Vecchione G, Lo Bue A, Cittadini E, Margaglione M. Age and homocysteine plasma levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimulation. Hum Reprod. 2004 Aug;19(8):1796-9.
9- Arya R, Shehata HA, Patel RK, Sahu S, Rajasingam D, Harrington KF, Nelson-Piercy C, Parsons JH. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy. Br J Haematol. 2001 Oct;115(1):153-5.
10-  Mára M, Koryntová D, Rezábek K, Kaprál A, Drbohlav P, Jirsová S, Zivn_ J. Thromboembolic complications in patients undergoing in vitro fertilization: retrospective clinical  study. Ceska Gynekol. 2004 Jul;69(4):312-6.
11-  Ergas D, Levin D, Elbirt D, Shelanger H, Sokolovsky N, Sthoeger ZM. Internal jugular vein thrombosis following mild ovarian hyperstimulation syndrome in women with factor V  Leiden mutation. Am J Med Sci. 2006 Sep;332(3):131-3.

Yazışma Adresi: 

Dr. Suna ÖZDEMİR

S.Ü. Meram Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD
42080  Meram / KONYA
Tel: 0 332 223 62 34
Faks: 0 332 223 6181
 e-mail: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it