“Aromatase Inhibitors For Ovulation Induction”
Dr. Ülkü ÖZDEMİR TUR, Dr. A.Seçil GÜNAYDIN ÖZBAN, Dr. Gülnur ÖZAKŞİT

Özet
       
Letrozole bir aromataz inhibitörü olup, androjenlerin östrojenlere dönüşümünü bloke ederek östrojeni azaltmakta ve endojen gonadotropinleri arttırmaktadır. Bu etkisi nedeniyle son yıllarda ovulasyon indüksiyonunda sıkça kullanılmaya başlanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Aromataz inhibitörleri, ovulasyon indüksiyonu.

Summary
       
Letrozole is an inhibitor of the enzyme aromatase; it decreases the level of estrogene by blocking its syntesis from the androgenes and increases the endogene gonadotropines. Because all of these effects, it is being used more frequently in controlled ovarian hyperstimulation in recent years.
Key Words: Aromatase  inhibitors, ovuation induction.      

     Bir aromataz inhibitörü olan letrozole postmenapozal meme kanserli kadınlarda kullanılmaktadır. Androjenlerin östrojene dönüşümünü inhibe eden aromataz inhibitörleri, son dönemlerde ovulasyon indüksiyonu için sıkça kullanılmakta olup, östrojen yapımını inhibe ederek endojen gonadotropin yapımını arttırmaktadırlar.
     Aromataz enzimi, sitokrom p450 enzim kompleksine ait 19 karbonlu androjenlerin 18 karbonlu östrojenlere dönüşümü sırasında birbirini izleyen üç hidroksilasyon basamağını katalizleyen bir enzimdir. Aromataz aktivitesi over, beyin, plasenta, adipoz doku, kas, karaciğer, meme ve östrojen bağımlı meme kanseri gibi  birçok dokuda gösterilmiştir. Enzim esas olarak premenapozal kadınların overlerinde eksprese edilmiştir. Ayrıca çok yüksek oranda gebe kadınların plasentasından da eksprese edilmiştir. Postmenapozal kadınlarda ise ana östrojen yapım yeri adipoz dokudur (1).

     Üç jenerasyon aromataz inhibitörü mevcuttur:
     1. Jenerasyon aromataz inhibitörleri:  Aminoglutethimide
     2. Jenerasyon aromataz inhibitörleri:  Fadrozole,
                                                        Formestane
     3. Jenerasyon aromataz inhibitörleri:  Nonsteroidal:
                                                        Letrozole, 
                                                        Anastrozole.
                                                        Steroidal: 
                                                        Exemestane

     Aromataz inhibitörleri, testesteronun estradiole ve androstenedionun estrona çevrilmesini inhibe ederler. (Şekil 1 )
     Estradiol, ovaryan granüloza hücreleri tarafından yapılmakta ve FSH üzerine negatif feed-back etki göstermektedir. Androjenlerin östrojenlere aromatizasyonu inhibe edildiğinde dolaşan estradiolün azalmasıyla hipotalamo-hipofiz-over aksı üzerinde çeşitli etkiler meydana gelmektedir:

     * Estrojenin negatif feedback etkisinin kalkmasıyla FSH sekresyonu artmakta ve ovaryan foliküllerde büyüme başlamaktadır.
     * Aromataz inhibitörleri, ayrıca intraovaryan androjenlerin artmasına neden olmaktadır. Androjenik çevredeki bu geçici değişiklik FSH'ya karşı folliküler sensitiviteyi arttırmakta ve bu durum da erken foliküler büyümenin gittikçe artarak güçlenmesine neden olmaktadır (2).
     * Aromataz inhibitörleri, beyindeki estrojen reseptörlerini antagonize etmezler ve santral feedback mekanizmanın intakt kalmasına neden olurlar. Foliküler büyümeyle artan estradiol negatif feedback ile FSH'ı azaltmakta ve küçük foliküllerde atrezi gelişmekte bu da monoovulatuar sikluslara neden olmaktadır (3).

Şekil 1: Meme kanserinde aromataz inhibitörleri.

     Selektif aromataz inhibitörleri olan letrozole ve anastrozolün etkileri geri dönüşümlü olup yüksek potense sahiptirler. 1. ve 2. jenerasyon aromataz inhibitörleri düşük potensli ve spesifik etkiye sahip olmadıkları için uzun süreli kullanılmamalıdırlar (4). Son verilere göre aromataz inhibitörleri ovulasyon indüksiyonu için optimal doza sahip değildir, fakat birçok çalışmada günlük 2,5-5 mg dozunda 5 gün süreyle verilmiştir. Aromataz inhibitörlerinin yüksek dozları, aromataz enziminin devamlı inhibisyonuna neden olmakta ve ovulasyon zamanı yeterli endometrium gelişimi için düşük östrojen düzeyleri sağlamaktadır. Anastrozolün optimum dozu için yeterli veri olmamakla beraber hormon sensitif meme kanserinde kullanılan 1 mg/gün dozun folikül gelişim için yeterli olabileceği tavsiye edilmektedir (4,5). İnsan farmakodinamik çalışmalarında, letrozolün belirli bir şekilde ve belirgin şekilde estradiol, estrone ve estrone sülfatın plazma konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. İlacın alınmasının diğer steroidal hormonlara etkisi olmadığı, bundan dolayı beraberinde kortikosteroid ve minerelokortikoid alınması gerekmediği belirtilmektedir. Hiçbir çalışmada letrozol ile tedavi, androjen, androjen prekürsörleri, LH, FSH, TSH ya da renin birikimine neden olmamıştır. Letrozolün, aromataz inhibisyonunda daha güçlü etkisi olduğu ve plazma östrojen dağılımında anastrozole göre daha etkili olduğu gösterilmiştir (6).
     Letrozole 2,5 mg tablet tek doz alımından sonra tamamen ve hızlıca gastrointestinal sistemden emilmekte ve 1 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Absorbsiyonu yiyeceklerle etkilenmemekte bu nedenle aç veya tok karnına alınabilmektedir (7).
     Plazmada en fazla albumin olmak üzere, plazma proteinlerine %60 oranında ve zayıf olarak bağlanmaktadır. Majör eliminasyon yolu karaciğer ile inaktif carbinol metabolitine çevrilmekte ve başlıca böbrekler yoluyla atılmaktadır. Letrozole 2,5 mg tablet oral alımından sonra, %90 böbrek yoluyla ve %4 feçes yoluyla geri emilmektedir. İdrarla geri emilen letrozolün, %65'ten fazlası glukronidle konjuge edilen karbinole, %9'u tanımlanmamış iki metabolite ve %5'i değişmemiş letrozole karşılık gelmektedir. Letrozolün yarı ömrü 2 gündür ve 2,5 mg / gün alımından sonra 2-6 hf içinde kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşmaktadır (7).
     Letrozolün yan etkileri sık olmamakla birlikte, estrojen yapımının inhibisyonu ile ilişkili görünmektedir. Yan etkileri arasında %11 sıcak basması, %7 bulantı, %5 yorgunluk, alopesi ve vajinal kanama yer almaktadır. Bu etkileri ovulasyon indüksiyonundan çok, meme kanseri tedavisi sırasında ortaya çıkmaktadır. Simetidin alınmasının letrozole farmakokinetiği üzerine ve letrozolün de warfarin farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bununla beraber Tamoksifen ile alınması letrozolün plazma konsantrasyonunu anlamlı olarak azaltmaktadır (3).
     Menstrüel siklusun erken döneminde verilen letrozolün, estrojen reseptörlerini bloke etmeden CC'ın etkisini taklit ettiği düşünülmektedir. Aromataz enzimi östrojen yapımında son basamak olduğu için selektif inhibisyon için iyi bir hedeftir. Aromataz inhibitörleri bütün dokulardaki östrojen sentezini inhibe etmekte ve hipotalamo-hipofizer aks negatif feedback etkiden kurtulmaktadır. Gonadotropinlerin artması ovaryan foliküllerin büyümesini stimüle etmektedir. Aromataz inhibitörleri, CC gibi östrojen reseptörlerini bloke etmemekte ve normal santral mekanizma intakt kalmaktadır. Dominant folikül büyüdükçe östrojen seviyeleri artmakta ve santral negatif feedback mekanizma kendiliğinden oluşmaktadır. FSH'ın supresyonu ile küçük foliküller atreziye uğramaktadır.
     Böylece tek dominant folikül gelişmekte ve birçok vakada monoovulasyon oluşmaktadır (3). Primatlarda yapılan çalışmalarda, androjenlerin erken foliküler büyüme için bir stimülatör rolü olduğu gösterilmiştir (8). Testesteronun foliküler FSH reseptör ekspresyonunu artırdığı bulunmuş, androjenin indirek olarak FSH'ın etkisini artırarak foliküler büyüme ve östrojen biyosentezini artırdığı öne sürülmüştür (9). PKOS'lu hastalarda, overlerde rölatif aromataz defekti mevcuttur ve intraovaryan androjenlerin artması çok sayıda küçük folikülün büyüyerek polikistik over morfolojisini oluşturmaktadır. Androjenler, FSH reseptör yapımını artırdığı için dışarıdan gonadotropin alımına hassasiyet artmakta ve bu yüzden OHSS ve çoğul gebelik riski artmaktadır (10). Aromataz inhibitörlerinin diğer bir ilginç etki mekanizması antiöstrojenik etkisinin olmamasıdır ve böylece servikal mukus ve endometrial morfoloji etkilenmemektedir. Aİ'nin androjenik, progestajenik ve östrojenik aktiviye sahip olmadığı gösterilmiştir (11).
     Aromataz inhibitörlerinin güvenilirliği: Aromataz inhibitörlerinin yarı ömrü 45-48 saattir ve ovulasyon indüksiyonda foliküler fazın erken döneminde (3-7.gün) kullanılır. Genel olarak ilaçların vücuttan tamamen temizlenmesi beş yarılanma ömründe olmaktadır ve birçok ilacın terapotik dozların altına düşmesi üç ya da dört yarılanma ömründe olmaktadır. Sonuç olarak letrozol son dozun alımından 10-12 gün sonra vücuttan tamamen temizlenir (3).
     Buna rağmen aromataz inhibitörlerinin güvenliği konusunda yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. ASRM'nin 2005 yılı toplantısında yapılan bir sunumda letrozol tedavisi sonucu doğan 150 bebekte kontrol grubuna göre malformasyon oranı %4.7 olarak tanımlanmıştır. Fakat araştırmacı bu karşılaştırmayı düşük riskli 36.000 yenidoğan ile yapmıştır ve letrozole grubunda kardiak ve kemik anomalilerinin daha yüksek olduğunu belirtmiştir. Fakat bu çalışma; letrozole grubundaki hasta sayısının az olması (tip 1 hata ), kontrol grubunun yaş ortalamasının (30.5±1,2) letrozole grubundan (35.2±4.7) genç olması ve bu merkezde tespit edilen iskelet ve kalp anomalilerinin 3. merkeze sevkedilmiş olmaları yönünden eleştiri görmüştür (12). Yine 2005 yılında Mitwally, letrozole, CC ve gonadotropin gebeliklerinin sonuçlarını yayınlamıştır. Gruplar arasında düşük ve ektopik gebelik oranlarının benzer olduğunu ve ayrıca letrozole grubunda çoğul gebelik oranının belirgin olarak düşük olduğunu belirtmiştir (13). 2007 yılında Tulandi ve arkadaşlarının yaptığı çok merkezli bir çalışmada letrozole ile yapılan ovulasyon indüksiyonu sonucu oluşan 514 bebek ile CC ile yapılan ovulasyon indüksiyonu sonucu oluşan 397 bebek karşılaştırılmış ve major ve minör konjenital anomali yönünden fark bulunmamıştır. Konjenital kardiak anomali letrozole grubunda 1 bebekte (%0.2) ve CC grubunda 7 bebekte (%1.8) tespit edilmiştir (14). 2009 yılında Bedawy ve arkadaşları 100mg CC, 5mg letrozole, 1mg anastrozolün ve spontan gebeliğin karşılaştırıldığı 1398 siklusu içeren bir çalışmada letrozole grubunda bir hastada yarık damak ve bir hastada konjenital kardiak anomali saptanmış ve CC grubu ve kontrol grubunda talipes equinovarus saptanmıştır ve anastrozol grubunda konjenital anomali izlenmemiştir ve sonuç olarak aromataz inhibitörlerinin konjenital anomali insidansını artırmadığı sonucuna varılmıştır (15).

KAYNAKLAR

1-  Cole PA,Robinson CH .Meshanism and inhibition of cytochromes P-450 aromatase.J Med Chem 1990:33:2933- 2944.
2- Weil S, Vendola K, Zhou J, Adesanya OO ,Wang J,Okafor J,Bondy CA. Androjen reseptör gene expression in the primate ovary:celluler lpcalization regulation and functional correlations.J.Clin Endocrinol Metab 1998 ;83:2479-2485
3- Casper RF,Mitwally MFM.Review:Aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006 :91:760 - 771.
4- Holzer H,Casper R,Tulandi T. Anew area in ovulation induction.Fertil Steril 2006 :85:277-284
5- Miller RM,Dixon.Antiaromatase agents: preclinical data and neoadjuvant  therapy,Clin Breast Cancer 2000;1(suppl): s 9-s 14.
6- Bhatnagar AS,Hausler A,Schieweek K,Lang M,Bowman R.Highly selevtive inhibition of estrojen biosynthesis by CGS 20267, anew non-steroidal aromatase inhibitor. J Stroid Biochem Mol Biol 1990:37: 1021-1027
7- Requena A, Herrero J, Landeras J, Navarro E, Neyro JL,  Salvador C, Tur R, Callejo J, Checa MA, Farré M, Espinós JJ, Fábregues F, Graña-Barcia M; Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):571-82.
8- Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development.Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6.
9- Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary.Vendola KA, Zhou J, Adesanya OO, Weil SJ, Bondy CA.J Clin Invest. 1998 Jun 15;101(12):2622-9.
10- Clomiphene citrate versus letrozole for ovarian stimulation: a pilot study.Fatemi HM, Kolibianakis E, Tournaye H, Camus M, Van Steirteghem AC, Devroey P.Reprod Biomed Online.  2003 Nov;7(5):543-6.
11- Fatemi HM, Kolibianakis E, Tournaye H, Camus M, Van  Steirteghem AC, Devroey P. Clomiphene citrate versus letrozole for ovarian stimulation :a pilot study. Reprod Biomed  Online 2003:7:543-546.
12- M.M. Biljan,R.Hemmings,N.Brassard.The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins.Fertil.Steril84(Suppl.1)(2005) 0-231(Abstract1033).
13- Mitwally MF, Biljan MM, Casper RF. Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation. Am J Obstet Gynecol. 2005 Feb;192(2):381-6.
14- Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, Kabli N, Forman R, Hitkari J, Librach C, Greenblatt E, Casper RF. Congenital  malformations among 911 newborns conceived after infertility  treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril. 2006 Jun;85(6):1761-5.
15- Badawy A, Shokeir T, Allam AF, Abdelhady H. Pregnancy outcome after ovulation induction with aromatase inhibitors or clomiphene citrate in unexplained infertility. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(2):187-91.

Yazışma Adresi: 

Dr. Ülkü ÖZDEMİR TUR 
Dr. Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Hamamönü / ANKARA
Tel: 0 312 310 31 00